神經調節素1(NRG1)剪切和活性調節的新途徑 ( 殷東敏 )

　　神經調節素1 (Neuregulin1, NRG1) 是一種營養因子，在世界上眾多人群（包括中國人）中是精神分裂癥的一種易感基因。在NRG1領域，盡管對NRG1的功能研究取得了一定進展，但對NRG1剪切和活性調節的機制知之甚少。 Calcyon是一種囊泡轉運蛋白，也是精神分裂癥的易感基因之一。和NRG1一樣，Calcyon在精神分裂癥患者的前腦呈高表達。 鑒于Calcyon轉基因小鼠表現出和NRG1轉基因小鼠相似的行為學異常，我和Clare Bergson教授合作研究了Calcyon是否參與NRG1的細胞內轉運及剪切。 研究結果表明，在Calcyon轉基因和基因敲除小鼠的腦內，NRG1的剪切和活性分別是升高和降低的。 這在整體動物水平上證明了Calcyon是調節NRG1剪切和活性的一個重要蛋白。 進一步研究發現，Calcyon促進NRG1剪切的現象可以在HEK293細胞上被重復，Calcyon和NRG1存在細胞內的共定位和免疫共沉淀， Calcyon促進NRG1的內吞及一種叫做BACE1的剪切酶在其中發揮了重要作用 (Figure 1)。 我們的工作進一步表明，Calcyon促進NRG1的剪切對于GABA能抑制性突觸傳遞至關重要。

　　精神分裂癥的多基因假說認為，精神分裂癥的發生可能起因于多個易感基因的相互作用。目前，精神分裂癥的多基因假說主要建立在遺傳學分析的基礎上，尚缺乏動物和細胞水平上的功能性實驗證據。 我們的工作闡明了Calcyon促進NRG1的剪切和活性。 考慮到NRG1和Calcyon均為精神分裂癥的易感基因，我們的研究結果為精神分裂癥的多基因假說提供了功能性的實驗證據。(Molecular Psychiatry，2014-10-28， 電子版)